Kimia Medisinal : azas perancangan obat

Kimia medisinal adalah ilmu pengetahuan yang merupakan cabang ilmu kimia dan biologi, digunakan umtuk memahami dan menjelaskan mekanisme kerja obat pada tingkat molekul.

Batasan Kimia Medisinal menurut Burger (1970) adalah:

Ilmu pengetahuan yang merupakan cabang dari ilmu kimia dan biologi, dan digunakan untuk memahami dan menjelaskan mekanisme kerja obat.

Batasan Kimia Medisinal menurut IUPAC (1974) adalah:

Ilmu pengetahuan yang mempelajari  penemuan, pengembangan, identifikasi dan interpretasi cara kerja senyawa biologis aktif (obat) pada tingkat molekul.

Batasan Kimia Medisinal menurut  Taylor dan Kennewell (1981) adalah:

Studi kimiawi senyawa atau obat yang dapat memberikan efek menguntungkan dalam sistem kehidupan dan melibatkan studi hubungan struktur kimia senyawa dengan aktivitas biologis serta mekanisme cara kerja senyawa pada sistem biologis, dalam usaha mendapatkan efek pengobatan yang maksimal dan memperkecil efek samping yang tidak menguntungkan. 

Berdasarkan sumbernya obat digolongkan menjadi tiga, yaitu:

1.      Obat alamiah

Obat yang terdapat di alam.

-        Pada tanaman, contoh: kuinin dan atropin

-        Pada Hewan, contoh : minyak ikan dan hormon

-        Pada mineral, contoh : belerang (S) dan kalium bromida (KBr).

2.     Obat semisintetik

Obat hasil sintesis yang bahan dasarnya berasal dari bahan obat yang terdapat di alam.

Contoh: morfin menjadi kodein dan diosgenin menjadi progesteron.

3.     Obat sintetik murni

Obat yang bahan dasarnya tidak berkhasiat, setelah disintesis akan didapatkan senyawa dengan khasiat farmakologis tertentu .

Contoh: obat-obat golongan analgetik-antipiretik, antihistamin dan diuretika.

Hubungan Kuantitatif Struktur-Aktivitas

Konsep bahwa aktivitas biologis suatu senyawa berhubungan dengan struktur kimia, pertama kali dikemukakan oleh Crum, Brown,Fraser (1869). Hubungan kuantitatif struktur kimia dan aktivitas biologis obat (HKSA) merupakan bagian penting rancangan obat, daalam usaha mendapatkan suatu obat baru dengan aktivitas yang lebih besar, keseltifan yang lebih tinggi, toksistas atau efek samping sekecil mungkin dan kenyamanan yang lebih besar, akan lebih menghemat biaya atau lebih ekonomis karena untuk mendapatkan obat baru dengan aktivitas yang dikehendaki , faktor coba-coba ditekan sekecil mungkin sehingga jalur sintesis menjadi lebih pendek.

Ada beberapa model pendekatan hubungan kuantitatif struktur-aktivitas, antara lain:

A.   Model Pendekatan HKSA Free-Wilson

Free dan Wilson (1964), mengemukakan suatu konsep hubungan struktur dan aktivitas biologis obat, yang dinamakan model de novo atau model matematik Free-Wilson. Mereka mengemukakan bahwa respons biologis merupakan sumbangan aktivitas dari gugus-gugus substituen terhadap aktivitas biologis senyawa induk, yang dinyatakan melalui persamaan berikut :

Log 1/C = Ʃ S + μ

Log 1/C = Logaritma aktivitas biologis

Ʃ S       = Total sumbangan substituen terhadap aktivitas biologis senyawa induk

μ          = aktivitas biologis senyawa induk

Model de novo ini kurang berkembang karena tidak dapat digunakan bila efek substituen bersifat tidak linier atau bila ada interaksi antar substituen. Selain itu model ini memerlukan banyak senyawa dengan kombinasi substituen yang bervariasi untuk dapat menarik kesimpulan yang benar. Namun model ini juga memiliki keuntungan karena dapat menghubungkan secara kuantitatif antara struktur kimia dan aktivitas biologis dari turunan senyawa dengan bermacam-macam gugus substitusi pada berbagai zona.

B.   Model Pendekatan HKSA Hansch

Hansch (1963), mengemukakan suatu konsep bahwa hubungan struktur kimia dengan aktivitas biologis (log 1/C) suatu turunan senyawa dapat dinyatakan secara kuantitatif melalui parameter-parameter sifat kimia fisika dari substituen yaitu parameter hidrofobik (π), elektronik (δ), dan sterik (Es). Model pendekatan ini disebut juga model hubungan energi bebas linier (linier free energy relationship = LFER) atau pendekatan ekstratermodinamik. Pendekatan ini menggunakan dasar persamaan Hammet yang didapat dari kecepatan hidrolisis turunan asam benzoat, sebagai berikut:

    Log (k_x/k_h) = ρ σ

k_x dan k_h  : tetapan keseimbangan reaksi dari senyawa tersubstitusi dan senyawa induk

ρ               : tetapan yang tergantung pada tipe dan kondisi reaksi serta jenis senyawa

σ                : tetapan yang tergantung pada jenis dan kedudukan substituen

1.  Parameter sifat kimia fisika dalam HKSA model Hansch

Parameter yang sering digunakan yaitu :

a.  Parameter hidrofobik

Parameter hidrofobik (lipofilik) yang sering digunakan adalah logaritma koefisien partisi (log P), tetapan π Hansch, tetapan fragmentasi f Rekker-Mannhold dan tetapan kromatografi Rm.

b.  Parameter elektronik

Ada tiga jenis sifat elektronik yang digunakan, yaitu :

-       Pengaruh berbagai substituen terhadap reaktivitas bagian molekul yang tidak mengalami perubahan. Penetapannya menggunakan perhitungan orbital molekul.

-       Sifat elektronik yang berkaitan dengan tetapan ionisasi (pKa) dan berhubungan dengan bentuk terionkan dan tak tterionkan dari suatu senyawa pada pH yang tertentu. Penetapannya menggunakan persamaan Henderson-Hasselbach.

-       Sifat oksidasi-reduksi atau reaktivitas senyawa. Penetapannya menggunakan perhitungan mekanika  kuantum dari energi orbital.

Tetapan elektronik yang sering digunakan dalam hubungan struktur-aktivitas adalah tetapan σ Hammet, tetapan σ_i Charton, tetapan σ^* Taft, dan tetapan F, R Swain-Lupton.

Tetapan elektronik lain-lain:

-          Tetapan reaksi, contoh: pKa (tetsapan disosiasi), K (Tetapan reaksi), t½ (waktu paro biologis)

-          Sifat organik fisik, contoh: E (potensial redoks), ∆ v (spektra infra-merah) dan δ ppm (spektra NMR)

-          Total energi elektron dalam molekul, contoh: E_tot, E_HOMO dan E_LEMO

c.   Parameter sterik

Tetapan sterik substituen dapat diukur berdasarkan sifat meruah gugus-gugus dan efek gugus pada kontak obat dengan sisi reseptor yang berdekatan.

Tetapan sterik yang sering digunakan dalam hubungan struktur-aktivitas adalah tetapan Es Taft, tetapan E_s^c Hancock, tetapan dimensi van der waal’s, tetapan U Charton dan tetapan sterimol Verloop. Karena data tetapan sterik tersebut tidak tersedia untuk banyak tipe substituen, parameter sterik yang dihitung secara teoritis juga digunakan dalam hubungan struktur-aktivitas yaitu berat molekul (BM = Mw), refraksi molar dan parakor.

2.   Analisis Statistik dalam HKSA Model Hansch

Perhitungan statistik yang banyak digunakan dalam hubungan struktur dan aktivitas melalui parameter-parameter kimia fisika adalah regresi linier dan nonn linier.

a.  Regresi Linier

Perhitungan regresi linier digunakan untuk mencari hubungan antara aktivitas biologis dengan satu parameter kimia fisika atau lebih.

    Y = aX + b

Y     : aktivitas biologis (variabel tergantung)

X     : parameter kimia fisika (variabel tidak tergantung)

A,b  : koefisien regresi

Regresi linier untuk dua dan tiga parameter kimia fisika, dapat dinyatakan  melalui parameter-parameter sebagai berikut:

                    Y = aX₁ + bX₂ +cX₃ + d

                    X₁, X₂ dan X₃   : parameter-parameter kimia fisika 1, 2 dan 3

b.  Regresi Non Linier

Regresi non linier untuk satu parameter kimia fisika dapat dinyatakan melalui persamaan-persamaan sebagai berikut:

    Y = a(X)² + bX + c

Regresi non linier untuk dua dan tiga parameter kimia fisika, dapat dinyatakan  melalui parameter-parameter sebagai berikut:

Y = -a(X₁)² + bX₁ + cX₂ + dX₃ + e

c.   Kriteria Statistik

Keabsahan persamaan yang diperoleh dan arti perbedaan parameter yang digunakan dalam hubungan struktur-aktivitas model Hansch, dapat dilihat dengan beberapa kriteria statistik seperti r, r², F, t dan s.

Arti kriteria statistik:

-       Nilai r (koefisien korelasi)

Menunjukkan tingkat hubungan antara data aktivitas biologis pengamatan percobaan dengan data hasil perhitungan berdasarkan persamaan yang diperoleh dari analisis regresi. Semakin tinggi nilainya semakin baik hubungannya.

-       Nilai r2

menunjukkan berapa % aktivitas biologis yang dapat dijelaskan hubungannya dengan parameter sifat kimia fisika yang digunakan.

-       Nilai F

menunjukkan kemaknaan hubungan bila dibandingkan dengan tabel F. Makin besar nilai F semakin besar derajat kemaknaan hubungan.

-       Nilai t

menunjukkan perbedaan koefisien regresi a, b, c dan d dari persamaan regresi bila dibandingkan dengan tabel t.

-       Nilai s (simpangan baku)

Menunjukkan nilai variasi kesalahan dalam percobaan.


Daftar Pustaka
Siswandono dan Bambang, S. 2000. Kimia Medisinal.Airlangga University     Press: Surabaya

 pertanyaan :
1. bagaimanakah langkah - langkah dari perancangan obat ?
2. jelaskan mengenai Docking Molekuler ?
3. apa yang dimaksud dengan manipulasi molekul ?
4. apa tujuan dari dilakukannya rancangan obat ?
5. apa saja program - program komputer yang digunakan untuk rancangan obat rasional ?